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Farmacologia
  FARMACOLOGÍA II QUIMIOTERÁPICOS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO TETRAHIDROFÓLICO E. A. Vives, M. V. Ventriglia, D. Medvedovsky y R. Rothlin 2004   1 INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO TETRAHIDROFÓLICO Los inhibidores de la síntesis de ácido tetrahidrofólico comprenden varios grupos de drogas que se emplean en terapéutica como antibacterianos (Sulfonamidas, Sulfonas, Trimetoprima), como antipalúdicos (Pirimetamina) y como antineoplásicos e inmunosupresores (Metotrexato). En este capitulo se consideraran las drogas utilizadas como antibacterianos y/o antipalúdicos. MECANISMOS DE ACCIÓN Síntesis de Ácido tetrahidrofólico: diferencias entre bacterias, plasmodios y células del huésped Durante la síntesis de las bases púricas y pirimidínicas se requieren grupos metilo, metileno o formilo. El Ácido tetrahidrofólico es el dador de estos grupos tanto en células procariotas (bacterias y plasmodios) como eucariotas. Las procariotas pueden sintetizar Ácido dihidrofólico, mientras que las eucariotas deben incorporar Ácido fólico preformado. Las drogas que inhiben la síntesis de Ácido tetrahidrofólico lo hacen en dos puntos diferentes de la cadena enzimática (figura 1): ·   Inhibiendo la síntesis de Ácido dihidrofólico: Sulfonamidas y Sulfonas (de estas últimas se hablará cuando desarrollemos las drogas utilizadas en le tratamiento de la lepra, en este mismo apunte). ·   Inhibiendo la reducción de los Ácidos fólico y dihidrofólico: los denominados Antifólicos.   PABA: ácido para-aminobenzoico. La zona encerrada en el cuadro indica las reacciones que tienen lugar en las células procariotas exclusivamente. Figura 1: efectos de drogas sobre la síntesis de ácido tetrahidrofólico PROCAINA PABA DIHIDRO-PTERIDINA ÁCIDO DIHIDRO-PTEROICO ÁCIDO GLUTÁMICO Dihidropteroil sintetasa Dihidrofólico sintetasa   ÁCIDO DIHIDRO-FÓLICO ÁCIDO FÓLICO ÁCIDO TETRAHIDRO-FÓLICO DHFR DHFR SULFONAMIDAS DAPSONA   2 Inhibición de la incorporación de Ácido para-aminobenzoico (PABA) La síntesis de ácido tetrahidrofólico comienza, en las bacterias y los plasmodios, con la unión del PABA a una dihidropteridina, dando srcen al Ácido dihidropteróico, reacción que es catalizada por una Dihidropteroil sintetasa. Las Sulfonamidas y las Sulfonas son análogos estructurales del PABA e interaccionan con la enzima Dihidropteroil sintetasa, a la que inhiben competitivamente. La unión del PABA a la dihidropteridina requiere la fosforilación previa de esta. Se ha postulado que las Sulfonamidas podrían inhibir la fosforilación de la dihidropteridina, necesaria para la incorporación del PABA. Inhibición de la dihidrofólico reductasa (DHFR) Tanto la reducción del Ácido fólico a dihidrofólico, como la de este a Ácido tetrahidrofólico son catalizadas por la misma enzima: la DHFR. Las drogas que inhiben competitivamente a esta enzima se denominan Antifólicos. De acuerdo a su estructura química los Antifólicos pueden dividirse en 2 grupos: los análogos del Ácido fólico (Metotrexato) y loa análogos de dihidropteridina (Trimetoprima, Pirimetamina); los  primeros se utilizan como antineoplásicos (ya que no son selectivos e inhiben la DHFR del huésped) y los segundos como antibacterianos y/o antiparasitarios (tienen actividad selectiva sobre la DHFR de bacterias y parásitos). Sulfonamidas Las Sulfonamidas se encuentran entre las primeras drogas antibacterianas efectivas utilizadas en terapéutica humana, pero su utilidad ha disminuido notablemente debido al desarrollo de resistencia y al desarrollo de nuevos fármacos con balance riesgo / beneficio mas favorable. Efecto antimicrobiano Las Sulfonamidas son drogas bacteriostáticas y de amplio espectro. La toxicidad selectiva antibacteriana es debida a que inhiben pasos metabólicos inexistentes en el huésped. El mecanismo de acción ya fue considerado. La sangre, el pus y los productos de descomposición de tejidos contienen purinas y pirimidinas que pueden ser utilizadas por las bacterias. Al necesitar sintetizar menor cantidad de estas bases, disminuyen sus requerimientos de Ácido tetrahidrofólico y, en consecuencia, disminuye la eficacia antibacteriana de las Sulfonamidas. Espectro antibacteriano Bacterias gram (+) aerobias Estreptococo: pyogenes y pneumoniae. Los Enterococos son resistentes. Bacterias gram (-) Enterobacterias: las CIM son mayores que para gram (+). Haemofilus influenzae y ducreyi.  Neisseria.   3 Shigella. Anaerobios  Nocardia. Actinomyces. Clamidia trachomatis. Resistencia Se han descrito diversos mecanismos bioquímicos de resistencia a las Sulfonamidas: ·   Bypass metabólico: las bacterias pierden la capacidad de sintetizar folatos y los incorporan del medio. ·   Aumento de la producción de PABA: los niveles de este se hacen tan altos, que los niveles de Sulfonamidas alcanzables en terapéutica no son suficientes para inhibir la síntesis de dihidrofolato. ·   Disminución de la afinidad de la Dihidropteroil sintetasa: la enzima disminuye su afinidad por el quimioterápico, pero la conserva para el PABA. ·   Aumento de la producción de Dihidropteroil sintetasa: este mecanismo ha sido hallado en experimentos sobre amplificación génica; no se ha descrito en cepas salvajes. ·   Inactivación enzimática. Farmacocinética Todas las Sulfonamidas son muy similares desde un punto de vista farmacodinámico, pero difieren en su farmacocinética. La absorción en tubo digestivo y la velocidad de eliminación, marcan las diferencias mas importantes entre las distintas drogas de este grupo. Sulfonamidas poco absorbibles Sulfasalazina , esta se absorbe poco pero se metaboliza en el tubo intestinal a Sulfapiridina que se absorbe parcialmente y produce efectos adversos sistémicos; asta Sulfonamida se utiliza en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales como antiinflamatorio. La Sulfacetamida  se utiliza para uso local en infecciones oculares y la Mefanida  para evitar la colonización de quemaduras. Sulfonamidas absorbibles Para todas en general se absorbe de un 70 a 100% de la dosis oral, todas se ligan en grado variable a proteínas y difunden por todos los tejidos corporales incluyendo liquido pleural, peritoneal, sinovial, ocular y otros. La Sulfadiazina  y el Sulfisoxazol  logran buenos niveles en LCR (aunque no son utilizados en meningitis), todas penetran fácilmente la placenta y llegan a circulación fetal (efectos antibacterianos y tóxicos). Se metabolizan en el hígado por acetilación y se eliminan parte como metabolito y parte como droga srcinal por orina. Las sulfonamidas son drogas ácidas por lo tanto su excreción urinaria va a depender del pH de la orina (a mayor pH, mayor eliminación). Son insolubles en la orina ácida y pueden precipitar causando cristaluria y obstrucción de las vías urinarias.
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