Adaptación somatosensorial innata intraoral a la ingesta persistente de etanol y sus alteraciones por daño trigeminal

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Adaptación somatosensorial innata intraoral a la ingesta persistente de etanol y sus alteraciones por daño trigeminal García Urbina Alejandra 1*, Martínez Ochoa Rubén 1*, Perez-Martínez Isaac Obed 2*.
Adaptación somatosensorial innata intraoral a la ingesta persistente de etanol y sus alteraciones por daño trigeminal García Urbina Alejandra 1*, Martínez Ochoa Rubén 1*, Perez-Martínez Isaac Obed 2*. *Laboratorio de investigación en odontología, sección Neurobiología de las sensaciones y movimientos orales, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México 1 Pasante de la carrera de Cirujano Dentista, FES-Iztacala (ambos autores participaron de la misma forma en el presente trabajo) 2 Profesor de carrera asociado C tiempo completo Resumen El estudio y control del dolor orofacial ocupa uno de los principales retos de la ciencia, ya que es un padecimiento multicausal por lo tanto de difícil control; dentro de este reto se encuentra describir los efectos de la lesión neuronal trigeminal sobre el procesamiento somatosensorial de la región oro facial. El objetivo de este proyecto es evaluar la conducta asociada a la percepción de un estímulo que activa neuronas trigeminales (etanol), y las alteraciones producidas por lesión del nervio mentoniano, una rama del nervio trigeminal. En un modelo traslacional, en ratas wistar macho de edad adulta, evaluamos tres tipos de conductas asociadas a la activación del receptor de potencial transitorio vaniloide 1 (TRPV1) por medio del consumo de etanol: a) motivación, por medio del programa de reforzamiento progresivo y fijo, b) preferencia por etanol en lugar de agua, por medio del paradigma de preferencia de dos botellas y c) neofobia, usando el paradigma para medir neofobia y atenuación de la neofobia. Nuestros resultados demuestran que el etanol es una sustancia aversiva, de forma innata los roedores no están preparados para ingerir dicha sustancia y requieren un proceso de adaptación a nivel periférico y a nivel central para permitir su ingesta. Por otro después de producir una lesión (constricción) en el nervio mentoniano, se producen cambios cognitivos en la motivación y preferencia por el consumo de etanol, en otras palabras incrementan su matiz aversivo, por lo que podemos sugerir que una lesión en el nervio trigémino, aún en las ramas que no inervan directamente la lengua, producen cambios que alteran el procesamiento somatosensorial intraoral en forma probablemente irreversible. PALABRAS CLAVE: Trigémino, lesión, dolor, motivación, etanol, nocicepción. Introducción El dolor orofacial, independientemente de su etiología, es uno de los síntomas de consulta más frecuente en el consultorio dental, aún no se ha llegado controlar efectivamente, esto se debe a que la comprensión fisiopatológica nociceptiva aún es limitada. Las situaciones más comunes son los trastornos de la ATM, dolor dental, neuralgia del trigémino, síndrome de ardor bucal, migrañas y en algunos casos dolor por lesión. El objetivo de este proyecto es evaluar los cambios conductuales asociados a la percepción de un estímulo que activa neuronas trigeminales, así como estudiar las alteraciones en la conducta, desencadenadas por lesión del nervio mentoniano, una rama del nervio trigeminal. Para medir la percepción del sistema trigeminal activamos los receptores de potencial transitorio V1 (TRPV1), estos receptores son un grupo de canales catiónicos expresados en terminales nerviosas del nervio trigémino, pueden ser activados por una serie de estímulos físicos, químicos, incluyendo temperaturas mayores a 43 C y ph ácido; conforman el principal sustrato molecular que le confiere al nervio trigémino la capacidad de censar estímulos somatosensoriales así como transmitir y modular el dolor. El etanol es uno de los estímulos que activan estos canales, es una sustancia que activa al trigémino, es un estímulo aversivo y que al ser ingerido persistentemente puede volverse aceptable e incluso tan reforzante que produce adicción. En un modelo traslacional, en ratas wistar macho de edad adulta, evaluamos en primer lugar tres tipos de conductas asociadas a la activación de canales TRPV1 por medio del consumo de etanol: a) motivación, b) preferencia y c) neofobia, posterior a estos estudios conductuales evaluamos las alteraciones provocadas por la lesión (constricción) del nervio trigémino en su rama mentoniana. Cabe mencionar que determinamos cuáles son los cambios conductuales de alteraciones en la percepción somatosensorial oral inducida quirúrgicamente, lo cual implicaría alteraciones de forma retrógrada desde los nervios periféricos, que se traduce en cambios en la expresión de canales iónicos, receptores aferentes primarios, y neuropéptidos en las diferentes clases de neuronas sensoriales que inervan la cavidad oral. Esta investigación nos encaminará en la búsqueda pautas para proponer alternativas terapéuticas más precisas al control del dolor orofacial y a la formación de hábitos nocivos de consumo relacionados con alteraciones del sistema trigeminal y percepción somatosensorial oral. Objetivos General Evaluar la conducta asociada a la percepción de un estímulo que activa neuronas trigeminales, así como estudiar las alteraciones en la conducta desencadenadas por lesión del nervio mentoniano, una rama del nervio trigeminal. Particulares Evaluar Neofobia. Con el paradigma de conducta neofóbica ante un nuevo sabor (etanol) en concentraciones recompensantes y aversivas, evaluamos los cambios de consumo y si daños al sistema trigeminal inducen alteraciones en la ingesta. Evaluar la preferencia entre agua y etanol, y considerar si dicha preferencia cambia cuando hay daño nervioso. Usando un paradigma conductual llamado preferencia de dos botellas comparamos los cambios en el consumo de agua vs. etanol, antes y después de una lesión trigeminal. Evaluar la motivación por el consumo de etanol. Usando dos paradigmas de refuerzo fijo y progresivo, evaluamos las propiedades motivacionales a un estímulo gustativo (etanol), antes y después de un daño al nervio trigeminal, para comprobar las posibles implicaciones consecuentes a un daño nervioso. Comprobar la efectividad de la lesión nerviosa evocada. Con la prueba de aplicación de acetona medimos el grado de alodinia posterior a la lesión nerviosa que provocamos con la constricción del nervio mentoniano. Antecedentes En México la prevalencia del dolor orofacial afecta al 85% de la población en algún momento de su vida [2]. Los trastornos del dolor orofacial abarcan una gran gama, que incluyen trastornos de la articulación temporomandibular, dolor periodontal, la neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, síndrome de ardor bucal, dolor postquirúrgico dental, dolor de cabeza y cuello de origen infeccioso. [3] Las lesiones nerviosas constituyen una complicación que puede ser ocasionada por el dentista tras la realización de varios procedimientos odontológicos como son: las cistectomías, la extracción de dientes, las apicectomías, los tratamientos endodónticos, la colocación de anestesia local, o la cirugía implantológica o preprotésica [4]. El dolor en la región orofacial es un problema común e incapacitante que puede tener efectos colaterales en la calidad de vida en los pacientes. A pesar de las terapias actuales, los pacientes aún están lejos de encontrar un alivio efectivo debido a que aún hay una limitada comprensión de la fisiopatología nociceptiva [5], y por lo tanto, pese a una gran gamma de alternativas terapéuticas, no se aborda el control del dolor desde todos los ángulos que deben ser afectados por la terapia analgésica. Definición de dolor El dolor es una experiencia sensorial y emocional (subjetiva), generalmente desagradable, que pueden experimentar todos aquellos seres vivos que disponen de un sistema nervioso central. Es una experiencia asociada a una lesión tisular o expresada como si ésta existiera. El dolor es una experiencia individual compuesta por 3 dimensiones: a) Sensorial: incluye la intensidad del estímulo, la ubicación, el origen y la calidad, éstos están estrechamente ligados a la activación de nociceptores nerviosos que trasmiten señales mecánicas, térmicas o químicas. [6,7] Sin embargo, la experiencia del dolor resultante se ve afectada por factores contextuales y cognitivos. [8] La activación nociceptiva no siempre produce dolor, y por el contrario, el dolor puede ocurrir sin una activación nociceptiva identificable [9], en conclusión esta dimensión se refiere a la sensación dolorosa. b) Hedónica: es importante para la supervivencia, trata de la creación de la experiencia aversiva a estímulos que dañan los tejidos. Es de gran importancia para el organismo el hecho de que la aversión afecta la toma decisiones para evitar posibles lesiones. [10] c) Motivacional: tiene que ver con la decisión de huir o mantener la sensación. Cuando la sensación es placentera se genera un hábito o adicción a ella, en cambio cuando es aversiva, el sujeto huye de ella y es difícil que se revierta. El dolor puede ser considerado como una emoción homeostática primordial, análoga al hambre, sed, sueño, termorregulación y mantenimiento de las funciones viscerales [11]; este mecanismo homeostático involucra receptores que detectan una sensación la cual se traduce en una emoción aversiva, y que exige una respuesta conductual; por ejemplo, cuando un niño reacciona quitándose del fuego al quemarse, [12] la sensación dolorosa produce un fuerte impulso motivacional para promover un escape; ese movimiento que ocurre en milisegundos, es simultáneo a la integración de información a circuitos corticales y subcorticales en el sistema nervioso central, lo cual promueve el aprendizaje. En ocasiones, estímulos aversivos pueden volverse apetitivos, por ejemplo la sustancia activa contenida en el chile (capsaicina), a cierta dosis puede ser tolerable e incluso placentera, sin embargo a una dosis más alta se vuelve muy aversiva. Cabe destacar que el sistema nervioso periférico y central, sufre adaptaciones relacionadas al consumo de capsaicina, que le permiten al individuo incrementar la dosis y la ingesta en busca de placer. Otros estímulos como el etanol, a pesar de activar la vía nociceptiva, puede convertirse en un estímulo altamente recompensante, y a su vez incluso inducir una adicción. La clave a todo lo anterior se encuentra en la relación entre el procesamiento nociceptivo y los sistemas de recompensa del cerebro, como se explicará en el siguiente punto. La lesión de nervios y el procesamiento doloroso puede ser integrado en los circuitos de recompensa del cerebro, por lo tanto alterar conductas dirigidas a la obtención de un estímulo recompensante. En este trabajo nos enfocamos en uno de los tipos de dolor crónico: el dolor neuropático, que es definido como el dolor que surge de una lesión o enfermedad que afecta el sistema somatosensorial [13]. En la mayoría de los pacientes el dolor neuropatico tiene un origen periférico, que en surge como consecuencia de una lesión que puede ser ocasionada por el dentista, tras la realización de varios procedimientos odontológicos como son: las cistectomías, extracciones, apicectomías, tratamientos endodónticos, la mala colocación de anestesia local, o la iatrogenias generadas por una cirugía implantológica o práctica protésica. [14] El dolor neuropático puede afectar múltiples aspectos de la calidad de vida y salud de los pacientes, incluyendo el estado de ánimo, el sueño y los procesos cognitivos [15]. Además se han observado con frecuencia que los pacientes que sufren dolor crónico presentan trastornos como la depresión y ansiedad. Recientes estudios epidemiológicos reportan alrededor de una mayor tasa de prevalencia media del 50% para el trastorno depresivo en los pacientes con dolor crónico [16,17]. De esta revalencia el 30% corresponde a los pacientes que sufren de dolor neuropático [18]. Mientras esta comorbilidad está clínicamente bien establecida, el mecanismo subyacente sigue siendo poco claro. Estudios de neuroimágenes en humanos, demuestran que cuando se presenta una sensación dolorosa se observan alteraciones en el circuito cortico límbico, el cual se encarga procesar el valor de una recompensa y emociones [19,20]. Éstos circuitos comprenden al tálamo, la corteza somatosensorial primaria y secundaria (S1, S2), la ínsula y la corteza cingulada anterior (ACC). Estas regiones reciben información nociceptiva de la médula espinal y del nervio trigémino [21]. Se ha propuesto que cambios en estos circuitos probablemente contribuyan en el desarrollo del dolor crónico. Es por eso que la investigación en el área de neurobiología nociceptiva, se ha enfocado en el estudio preclínico de las emociones y el dolor, estas investigaciones han dado lugar a nuevos enfoques prometedores en la creación de nuevas terapias [22,23,24]. El núcleo accumbens (NAc) no parece codificar la sensación de dolor, sino más bien darle un valor afectivo a la sensación (valor hedónico), para después ejercer una acción motora (motivación). Es por eso que está involucrado con cambios conductuales relacionados a la percepción, generando adicciones o incrementando la motivación por ciertos estímulos como lo mencionado enteriormente con respecto al etanol y a la capsaicina [25]. El NAc no es la única región que integra información nociceptiva en el sistema córtico-límbico, también el área tegmental ventral (VTA) envía señales dopaminérgicas salientes al NAc, dándole valor al dolor es decir proporciona una evaluación del daño y de la sensación dolorosa [26]. Las conexiones entre la corteza prefrontal (PFC) y la ACC codifican información emocional y cognitiva del procesamiento nociceptivo, estas regiones modulan la toma de decisiones (motivación) [27,28]. En forma general se conoce que un estímulo placentero genera la desición de mantenerse en él, sin embargo cuando un estímulo es aversivo produce huída y escape [29]. Estímulos como el etanol, generan aversión cuando son ingeridos por primera vez, sin embargo el circuito sufre adaptaciones que incrementan su consumo en forma progresiva [30]. En una búsqueda por entender cómo un estímulo aversivo puede volverse apetitivo o recompensante, se requiere evaluar desde la percepción hasta la integración de la información a nivel neuronal, el presente estudio abordará la percepción y el procesamiento trigeminal desde una perspectiva conductual y fisiológica, sin embargo en proyectos posteriores se abordará la conectómica de dicho procesamiento. Otro elemento sumamente importante en este circuito, es la amígdala, la cual se asocia también con la toma de decisiones, especialmente ante el miedo y la ansiedad a un peligro. Las señales provenientes de la amígdala y las salidas dopaminérgicas del VTA convergen en el NAc influenciando la conducta en respuesta al estrés y la ansiedad, [31] por lo tanto estos circuitos son de suma importancia en los procesos que estudiamos en este proyecto, para la realización de proyectos posteriores. Actualmente la mayoría modelos animales de dolor neuropático periférico tiende a efectuarse por lesiones en los nervios, que dan como resultado signos de hiperalgesia (aumento de la sensibilidad dolorosa) térmica y alodinia (percepción dolorosa a un estímulo mecánico que no provocaba dolor) en el área afectada. [32] El área orofacial está inervada principalmente por el nervio trigémino, el sistema trigeminal es responsable de transmitir la información sensorial bilateral de las áreas oral, facial y craneal al sistema nervioso central (SNC) a través de 3 grandes ramas: [33] a) Oftálmica: Córnea, piel de la frente, cuero cabelludo, párpados, naríz, mucosa de senos paranasales, naríz. b) Maxilar: Piel sobre maxilar, dientes maxilares, mucosa nasal, seno maxilar, y paladar. c) Mandibular: Piel de la mejilla, mandíbula, dientes mandibulares, ATM, mucosa oral, porción anterior de la lengua. Los principales nociceptores orofaciales son los receptores primarios mielinizados Aᵹ y las fibras C no mielinizadas, además otros como los receptores transitorios vaniloides, éstos se encuentran radicados en el ganglio trigeminal (de Gasser) y transmiten información hasta al SNC a través del complejo núcleo caudal trigeminal. Éste complejo se ha subdividido por su citología en 3: [34] 1) Oral 2) Interpolar 3) Caudal El complejo núcleo caudal trigeminal lleva la información a la médula rostral ventral para subir a niveles superiores del cerebro [35]. Evaluación experimental de la constricción de nervios. Análisis sensorial de la lesión orofacial. Los modelos de dolor neuropático en roedores pueden basarse en lesiones nerviosas periféricas, lesiones centrales, la neurálgia trigeminal, neuropatías diabéticas, neuropatías inducidas por quimioterapia y así sucesivamente [36]. La mayoría de los modelos preclínicos animales de alteración del nervio trigeminal sobre las conseciencias ansiodepresivas del dolor neuropático incluyen: a) La constricción, que consiste ligar completa o parcialmente los nervios periféricos V1, V2 o V3 con sutura produciendo así una lesión isquémica. b) La transección, que consiste en cortar o segmentar los nervios. Este proceso de degeneración distal respecto al sitio de la lesión es conocido como degeneración walleriana [37]. La reacción proximal respecto al punto de sección se llama degeneración primaria o retrógrada. El objetivo de estos métodos es alterar los nervios periféricos produciendo: a) Cambios en la expresión de canales iónicos, por la degeneración axónica producida y que en consecuencia causa una falla o pérdida de la conducción nerviosa [38]. b) Alteración de los receptores aferentes primarios, por la desmielinización segmentaria [38]. c) Liberación de neuropéptidos reguladores de dolor [39,40]. d) Además de una respuesta regenerativa el nervio, un edema local intraneural por la lesión del tejido conjuntivo del nervio [41]. Además de inducir una alodinia mecánica, este modelo produce cambios en la sensibilidad térmica. Una de las moléculas relacionada con el desarrollo de dolor neuropático orofacial es el receptor de potencial transitorio vaniloide 1 (TRPV1) [42]. El TRPV1 es un canal catiónico no selectivo de las neuronas sensoriales nociceptivas periféricas donde media la detección y trasducción de estímulos térmicos y químicos nocivos (etanol, la capsaicina, sustancias con ph ácido y calor intenso). Se piensa que los receptores TRPV1 funcionan como un sensor de calor nocivo en los nervios periféricos terminales y es esencial para el desarrollo de hipersensibilidad térmica durante un proceso inflamatorio. Además se ha implicado a los TRPV1 en el desarrollo de dolor neuropático inducido, ya que se han observado cambios en su expresión después de la lesión a los nervios periféricos [43]. Recientes hallazgos indican que los efectos estimulantes trigeminales del etanol pueden estar mediados en parte por la interacción con el receptor de potencial transitorio del canal receptor de vaniloide 1 (TRPV1) [44]. El TRPV1 se sabe que es expresado en las neuronas sensoriales primarias del ganglio trigeminal que inerva la cabeza y la cavidad oral, a su vez transmite información somatosensorial al núcleo del trigémino [45]. Estos receptores pueden ser activados por estímulos como altas temperaturas, agentes químicos con ph acido, u otros estimulantes como capsaicina y etanol [46]. El etanol es un estímulo quimiosensorial que activa al sistema gustativo, el sistema olfatorio, y la somatosensación oral trigeminal (el cual lo detecta y lo procesa como un agente químico nocivo). La capacidad del etanol para estimular las vías neuronales implicadas en el procesamiento trigeminal es ya conocida por estudios con diferentes especies [47]. El etanol además de evocar una respuesta dependiente de la concentración en las neuronas ganglionares del trigémino, también aumenta la expresión de TRPV1 de las células HEK (células renales de origen embrionario utilizadas en experimentación de biología celular), que son inhibidas por el receptor TRPV1 antagonista competitivo de capsazepina. Es muy interesante que el etanol potencializa respuestas electrofisiológicas del canal TRPV1 a una variedad de ag
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