Seguimiento de Dos Años en Pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar bajo Tratamiento con Sildenafil

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Seguimiento de Dos Años en Pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar bajo Tratamiento con Sildenafil Sonia Meiken Franchi, Alessandra Costa Barreto, Cristina Cícero, Claudia Regina Pinheiro Castro,
Seguimiento de Dos Años en Pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar bajo Tratamiento con Sildenafil Sonia Meiken Franchi, Alessandra Costa Barreto, Cristina Cícero, Claudia Regina Pinheiro Castro, Zilma Verçosa de Sá Ribeiro, Antonio Augusto Lopes Instituto do Coração (InCor) - HCFMUSP, São Paulo, SP - Brasil Resumen Fundamento: Los efectos a largo plazo de las drogas desarrolladas para el control de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) son poco conocidos, ya que los estudios multicéntricos en general tienen una duración de 12 a 16 semanas. Objetivo: Evaluar la evolución a dos años, en pacientes con HAP sometidos a monoterapia con sildenafil (inhibidor de la fosfodiesterasa-5), con respecto a la capacidad funcional. Métodos: Veinticuatro pacientes (edades entre 8 y 54 años) con HAP idiopática (HAPI, n = 9) o asociada a cardiopatías congénitas (HAP-CCg, n = 15) fueron tratados con sildenafil durante dos años, con dosis diarias que variaron de 60 a 225 mg (tres tomas), por vía oral. La capacidad física fue evaluada por la distancia caminada en el test de 6 minutos (DC6M) y por el grado de disnea al final de la caminata (escala de Borg), siendo también registrada la saturación periférica de oxígeno (SpO26M, oximetría de pulso). Resultados: En los 18 pacientes que completaron dos años de seguimiento, hubo un incremento progresivo y sostenido en la DC6M, tanto en el grupo HAPI (de 239 ± 160 m a 471 ± 66 m, p = 0,0076) como en el grupo HAP-CCg (de 361 ± 144 m a 445 ± 96m, p = 0,0031), con mejora de la disnea al final de la caminata (p 0,05 en ambos). No hubo disminución de la SpO26M en los grupos considerados; en particular, pacientes con HAP-CCg evolucionaron de 77 ± 20% a 79 ± 16% (p = 0,5248). Hubo 5 óbitos (tres en el grupo HAPI) y una pérdida de seguimiento en el período. Conclusión: En dos años de seguimiento, el sildenafil demostró ser útil en el control de la condición funcional de pacientes con HAP, con mejora significativa en las dos etiologías consideradas. () Palabras clave: Inhibidores de fosfodiesterasa/análisis, hipertensión, hipertensión pulmonar, capacidad vital, vasodilatadores. Introducción EL tratamiento específico de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) se hace, actualmente, con la administración de prostanoides, antagonistas de los receptores de endotelina e inhibidores de las fosfodiesterasas, aisladamente o en combinación Con excepción de los antagonistas de la endotelina, desarrollados para uso oral 5-7, estas drogas han sido utilizadas por diferentes vías de administración. En nuestro medio, sin embargo, sólo un antagonista del receptor de la endotelina (la bosentana) y un inhibidor de fosfodiesterasa-5 (el sildenafil) están disponibles comercialmente (presentación oral). Los estudios clínicos realizados con el objetivo de probar la eficacia y la seguridad de las drogas en el tratamiento de la HAP en general han sido de corta duración, sin extenderse Correspondencia: Antonio Augusto Lopes Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, São Paulo, SP - Brasil Artículo recibido el 14/04/09; revisado recibido el 03/09/09; aceptado el 25/09/09. más allá de semanas en la mayoría de las veces 1-8. Así, con excepción del epoprostenol (derivado de la prostaciclina para uso por vía intravenosa), utilizado ya por más de dos décadas, los efectos a largo plazo de las así llamadas nuevas drogas apenas comienzan a ser conocidos. En nuestra institución, tuvimos la oportunidad de verificar los efectos del sildenafil en portadores de HAP idiopática o asociada a cardiopatías congénitas, en un estudio abierto de 12 meses de duración 11. Debe destacarse, sin embargo, que a la luz de los conocimientos actuales, es poco probable que un grupo de pacientes con HAP se mantenga estable por largo tiempo bajo tratamiento con monodroga, pese a que esto sea posible en situaciones particulares. De modo general, tras períodos que varían entre 6 y 24 meses a partir del inicio del tratamiento, la necesidad de combinación de drogas se torna aparente, aunque se conozca muy poco sobre el real beneficio de este tipo de estrategia 12. El presente estudio tuvo por objetivo mostrar la evolución de pacientes con HAP seguidos en nuestra institución durante dos años, bajo tratamiento con monodroga, con sildenafil - algunos de ellos con el tratamiento iniciado antes del estudio multicéntrico que validó el empleo del fármaco para esta 653 finalidad. La meta primaria fue verificar la posible mejora en la capacidad física, evaluada a partir del test de caminata de 6 minutos, complementado por la observación del grado de disnea y del comportamiento de la saturación periférica de oxígeno. En segundo plano se llevaron a cabo mediciones no invasivas adicionales (ecocardiográficas). Métodos Pacientes Fueron incluidos pacientes portadores de HAP idiopática (HAPI) o asociada a cardiopatías congénitas (HAP-CCg) en seguimiento ambulatorio. Los pacientes fueron incluidos consecutivamente, a partir de presentar una presión arterial pulmonar media superior a 30 mmhg durante el cateterismo cardíaco previo, y de encontrarse clínicamente estables (clase funcional II o III, de acuerdo a la New York Heart Association). Se admitieron pacientes en clase funcional IV que no estuviesen bajo tratamiento hospitalario (en general, períodos de síntomas de clase IV). No fueron incluidos individuos con edades o problemas para deambular, incompatibles con la realización del test de caminata. Para la inclusión se consideró imperativo el examen de retina con la constatación de ausencia de alteraciones significativas. Se admitieron pacientes bajo anticoagulación oral crónica, pero ningún otro tratamiento específico para hipertensión pulmonar. Todos los pacientes o responsables - en el caso de niños y adolescentes - firmaron el consentimiento informado. El estudio fue aprobado por la Comisión de Ética en Investigación del Instituto del Corazón (SDC n o. 2072/02/079) y por el Comité de Ética del Hospital de Clínicas (CAPPesq n o. 851/02). Diseño del estudio El estudio fue prospectivo, longitudinal, con evaluaciones realizadas en la fase pretratamiento y en los períodos de 72 horas, 3, 6, 12 y 24 meses tras el inicio del tratamiento. Siendo la meta primaria la ganancia en términos de distancia caminada durante 6 minutos, para los pacientes que no completaron el estudio, se consideró el valor de su última medición. Administración del sildenafil El sildenafil fue administrado siempre por vía oral. Antes de la publicación del estudio SUPER-1 8, la dosis inicial administrada en adultos fue de 225 mg diarios en tres tomas (75 mg cada 8 horas). Pacientes con peso inferior a 40 kg utilizaron dosis de 2-3 mg/kg/día en tres tomas, con control de la presión arterial sistémica para que no se admitiesen reducciones superiores al 10%. Luego de la publicación del estudio SUPER-1, la dosis inicial para adultos fue de 60 mg diarios en tres tomas (20 mg cada 8 horas), ajustada a 120 o 240 mg diarios (dosis máxima) en caso de ausencia de respuesta a la dosis inicial, pero con control de la presión arterial sistémica. Seguridad El inicio del tratamiento siempre se dio en ambiente hospitalario, y se realizó una evaluación completa de los pacientes luego de 72 horas (síntomas, presión arterial sistémica, desempeño durante la caminata y examen ecocardiográfico). Durante el transcurso del estudio, además de las consultas trimestrales establecidas, se aconsejó a los pacientes dirigirse a la institución, disponible en tiempo completo, en caso de aparición de cualquier alteración que pudiese suscitar alguna duda. La evaluación oftalmológica fue considerada obligatoria para todos los pacientes. Medidas de eficacia terapéutica Distancia caminada en 6 minutos (DC6M) y grado de disnea La variable fue evaluada a partir del test previamente estandarizado 13, realizado por un observador ajeno al seguimiento clínico y sin acceso a la secuencia de mediciones de los pacientes. La frecuencia cardiaca y la saturación periférica de oxígeno (oximetría de pulso) fueron evaluadas en condición de reposo y al final del ejercicio. El observador no acompañó al paciente lado a lado durante la caminata. Al final del ejercicio, el grado de disnea fue evaluado subjetivamente por el observador, y se atribuyó un escore de acuerdo con la escala propuesta por Borg 14, constituida por valores que varían de 0 a 10, aplicados en relación directa a la intensidad de la disnea. Mediciones ecocardiográficas A través de la ecocardiografia-doppler, se realizaron mediciones de presión arterial pulmonar sistólica (basadas en el flujo de regurgitación tricuspídeo), diastólica y media (basadas en el flujo de regurgitación a través de la válvula pulmonar). Con el Doppler posicionado en la vía de salida del ventrículo derecho, se registró el flujo pulmonar sistólico, y se obtuvo la correspondiente integral velocidad-tiempo (VTI). Todas las mediciones fueron realizadas por un observador único e independiente. Análisis estadístico Las variables comprendidas en el estudio fueron probadas inicialmente en cuanto a su adherencia a la distribución normal (Gaussiana), y los resultados se expresaron en promedio y desviación-estándar, o en mediana y límites. La comparación entre los datos obtenidos al final del período de seguimiento y los respectivos valores pretratamiento se realizó mediante el test t de Student para observaciones apareadas (variables con distribución normal), o mediante el test de Wilcoxon (cuando la adherencia a la normalidad no fuera satisfactoria). En ambas situaciones, se utilizaron test a dos colas. El nivel de significancia adoptado en todos los procedimientos fue de 0,05. Resultados Fueron incluidos 24 pacientes portadores de HAP (20 de sexo femenino), con edades entre 8 y 54 años (mediana 25 años) y presión arterial pulmonar media de 65 ± 19 mmhg. Nueve de ellos eran portadores de HAPI (esporádica o familiar) y en los demás, se asociaban a cardiopatías congénitas 654 (HAP-CCg). Conforme los datos de la Tabla 1, el número de individuos en clase funcional II, III y IV (New York Heart Association) fue 12, 7 y 5, respectivamente. La DC6M en la condición pretratamiento fue 298 ± 155 metros (0-546 metros). En el grupo HAP-CCg, la saturación periférica de oxígeno en reposo fue 85 ± 16% (41%-97%). Los pacientes numerados de 1 a 12 en la Tabla 1 iniciaron el tratamiento antes de la publicación del estudio SUPER-1 8, por lo tanto, con dosis de sildenafil de 225 mg diarios en tres tomas. Durante el seguimiento hubo 5 óbitos, a los 10, 14, 3, 11 y 12 meses de tratamiento (respectivamente, pacientes n o. 4, 10, 21, 22 y 23, Tabla 1) y una pérdida de contacto (paciente n o. 24). En estos pacientes, la ganancia en términos de DC6M, en la última evaluación con relación al basal, fue de 389, 54, 77, 132, 96 y 168 metros, respectivamente. Entre los óbitos, había dos adolescentes (casos n o. 21 y 23); el primero experimentó un corto período de mejora, partiendo de síntomas de clase IV. Entre los adultos, uno había sido incluido en el programa de transplante pulmonar (caso n o. 22); los otros dos sufrieron un rápido deterioro (casos n o. 4 y 10), uno de ellos tras una mejora significativa en la DC6M (n o 4). Resumiendo, sólo en el seguimiento de los 5 pacientes, inicialmente en clase funcional IV, hubo dos óbitos (un adolescente), una inclusión en el programa de transplante y dos evoluciones hacia mejoría clínica (casos n o. 5 y 7). Dieciocho pacientes completaron dos años de tratamiento, incluyendo dos individuos puestos en lista de transplante (casos n o 11 y 19) que se mantuvieron estables en ese período. La Tabla 2 muestra los parámetros de evaluación funcional correspondientes a los pacientes que completaron el estudio. A los dos años, en relación con la condición pretratamiento, se observó un incremento significativo en la DC6M y en el grado de disnea al final de la caminata, en los dos grupos de pacientes, aunque sin diferencia entre ellos (Figura 1). La ganancia en distancia caminada no se acompañó de reducción en la saturación periférica de oxígeno al final del ejercicio, en particular en el grupo HAP-CCg. En este grupo, el valor Tabla 1 - Datos diagnósticos y funcionales individuales Paciente Nº Sexo Edad (anos) Diagnóstico PMAP (mmhg) SpO 2 (%) CF DC6M (m) Disnea (escala de Borg)* 1 F 42 CIA II F 36 CIA II F 29 CIA II F 54 DSAV III F 25 CIA II M 11 PCA II F 17 DASV III F 9 PCA II F 17 CIV II F 9 CIV II F 8 CIA II F 34 CIAcorr III F 40 CIA III 131, F 13 DVSVD + CIV III F 19 DSAV II F 53 HAPI III F 25 HAPI IV F 37 HAPI IV 328,5 5 6 M 46 HAPI II 379,5 4 7 M 15 HAPI IV F 18 HAPI II M 33 HAPI IV F 10 HAPI IV F 25 HAPI III *Disconfort respiratorio al final de la caminata de 6 minutos (Referencia n. 14). CF - clase funcional; CIA - comunicación interauricular; CIAcorr - comunicación interauricular corregida; CIV - comunicación interventricular; DC6M - distancia caminada en 6 minutos; DSAV - defecto septal aurículoventricular; DVSVD - doble vía de salida del ventrículo derecho; HAPI - hipertensión arterial pulmonar idiopática; PCA - persistencia del canal arterial; PMAP - presión media arterial pulmonar durante el cateterismo cardíaco; SpO 2 - saturación periférica de oxígeno. Evolución a óbito durante el seguimiento; Pérdida de seguimiento. 655 Tabla 2 - Evaluación funcional antes y durante el tratamiento con sildenafil Pretratamiento Sildenafil 72h 3m 6m 1a 2a Valor p* DC6M (m) FC (lpm) SpO 2 (%) FC6M (lpm) SpO 2 6M (%) ** Disnea PSAP (mmhg) PDAP (mmhg) PMAP (mmhg) HAPI 239 ± ± ± ± ± ± 66 0,0076 HAP-CCg 361 ± ± ± ± ± ± 96 0,0031 HAPI 75 ± ± ± 6 78 ± ± ± 7 0,9247 HAP-CCg 89 ± ± ± ± ± ± 15 0,0769 HAPI 96 ± 3 96 ± 1 97 ± 1 95 ± 2 96 ± 2 96 ± 2 0,0809 HAP-CCg 89 ± ± 9 91 ± ± ± 6 91 ± 5 0,1683 HAPI 96 ± ± ± ± ± ± 23 0,374 HAP-CCg 116 ± ± ± ± ± ±2 1 0,7678 HAPI 90 ± ± ± 7 91 ± 7 90 ± 7 90 ± 7 0,9425 HAP-CCg 77 ± ± ± ± ± ± 16 0,5248 HAPI 3-6 (4,5) 3-6 (4,5) 3-5 (3) 3-5 (3) 3-5 (3) 3-4 (3) 0,0431 HAP-CCg 3-6 (3,5) 3-6 (3) 3-5 (3) 2-4 (3) 3-4 (3) 1-4 (3) 0,0357 HAPI 120 ± ± ± ± ± ± 24 0,4242 HAP-CCg 116 ± ± ± ± ± ± 13 0,7584 HAPI 31 ± ± 6 35 ± 8 36 ± ± ± 9 0,4657 HAP-CCg 41 ± 8 38 ± ± 9 49 ± 8 41 ± ± 9 0,7848 HAPI 51 ± ± ± ± ± ± 11 0,1619 HAP-CCg 71 ± ± ± ± ± ±18 0,448 FP-VTI (m) HAPI 0,11 ± 0,01 0,15 ± 0,01 0,16 ± 0,04 0,19 ± 0,05 0,18 ± 0,04 0,19 ± 0,02 0,0008 HAP-CCg 0,13 ± 0,05 0,18 ± 0,07 0,18 ± 0,07 0,20 ± 0,06 0,22 ± 0,09 0,17 ± 0,08 0,7454 * Comparación entre valores obtenidos en dos años de tratamiento y aquellos registrados en condición de pretratamiento. ** Disconfort respiratorio al final de la caminata de 6 minutos, conforme a escala de Borg 14. h - hora; m - mes; a - año; DC6M - distancia caminada en 6 minutos; FC - frecuencia cardiaca registrada en reposo; FC6M - frecuencia cardiaca registrada al final de la caminata de 6 minutos; FP-VTI - integral velocidad-tiempo como estimación ecocardiográfica del flujo pulmonar; HAP-CCg - hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatías congénitas; HAPI - hipertensión arterial pulmonar idiopática; PDAP - presión diastólica en arteria pulmonar; PMAP - presión media en arteria pulmonar; PSAP - presión sistólica en arteria pulmonar; SpO 2 - saturación periférica de oxígeno en reposo; SpO 2 6M - saturación de oxígeno a los 6 minutos de caminata. Con una excepción (disnea, valores mínimo, máximo y mediano), todos los resultados están representados como promedio y desviación-estándar. más alto de la saturación de oxígeno después de la caminata, observado a los 6 meses, coincidió con la única estimación de flujo pulmonar (variable VTI, ecocardiografia-doppler) significativamente superior a la condición basal (Figura 2). Las presiones pulmonares no se alteraron significativamente en el transcurso del tratamiento. A los dos años, la variable VTI (pulmonar) mostró un valor aumentado, comparativamente al período pretratamiento, sólo en el grupo HAPI (Tabla 2). Efectos adversos No hubo efectos adversos suficientemente significativos como para justificar la suspensión del tratamiento o la alteración en la dosis de sildenafil. En particular, no hubo alteración significativa en la presión arterial sistémica. Síntomas como alteraciones visuales, cefalea, náuseas, flush y dolores musculares, si se presentaron, fueron discretos, cediendo espontáneamente o con medicación sintomática. Ninguno de los óbitos puede ser relacionado directamente al uso de sildenafil. Todos ocurrieron en pacientes con síntomas de clase III o IV (tres portadores de HAP idiopática), luego del período de mejoría funcional. Discusión El presente estudio mostró mejoría funcional significativa en portadores de HAP, mediante monoterapia con sildenafil durante dos años de tratamiento. La mejoría, caracterizada a partir del test de caminata de 6 minutos, estuvo acompañada de una reducción significativa en el grado de disnea al final del ejercicio, sin que existiera ningún perjuicio en términos de saturación periférica de oxígeno en los dos grupos de pacientes considerados. Además, específicamente en el grupo HAP idiopática, hubo un incremento progresivo en el flujo pulmonar (equivalente al débito cardíaco) a lo largo del tratamiento. A pesar de los grandes avances, en las últimas décadas, en términos de medicamentos específicos para el control de pacientes con HAP, es necesario destacar dos aspectos. En primer lugar, las ganancias en términos de distancia caminada (test de 6 minutos) rondan los metros en la mayoría de los estudios clínicos de semanas de duración 15. En segundo lugar, en términos de drogas de utilización por vía oral, es poco probable que pacientes bajo tratamiento con monodrogas se mantengan estables por largo tiempo 9,10, Fig. 1 - Evolución de la distancia caminada durante el teste de 6 minutos (DC6M, promedio y desviación-estándar), a lo largo de dos años de tratamiento con sildenafil, en portadores de hipertensión arterial pulmonar idiopática esporádica o familiar (HAPI, n = 6) o asociada a cardiopatías congénitas (HAP-CCg, n = 12). Los valores de p presentados corresponden al final del seguimiento comparativamente a la condición basal. Fig. 2 - Evolución de la saturación periférica de oxígeno al final de la caminata de 6 minutos (SpO26M, promedio y desviación-estándar) comparativamente a la magnitud del flujo pulmonar estimada por ecocardiograma-doppler, a través de la integral velocidad-tiempo en la vía de salida del ventrículo derecho (VTI, promedio y desviación-estándar) en 12 pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatías congénitas tratados con sildenafil. El mayor valor de SpO26M, a los 6 meses de tratamiento (p = 0,0271 versus basal), coincide con el único valor de VTI significantemente aumentado en relación con la condición pretratamiento (p = 0,0041). Por otro lado, la substitución y la adición de medicamentos, prácticas que se han adoptado frente al fracaso del tratamiento inicial o al empeoramiento clínico tras un período de mejoría, conducen a una serie de interrogantes, para los que las respuestas aún no son claras 12. Las ventajas reales de la substitución en relación con la adición y viceversa, las posibles interacciones entre las drogas, la combinación de efectos colaterales, el costo de los tratamientos más complejos y lo que se espera de ellos a largo plazo, constituyen sólo algunos de los problemas no resueltos. A pesar de ello, en el caso de que la disponibilidad de medicamentos, en nuestro medio, estuviese plenamente regularizada durante el período de estudio, es posible que algunos pacientes hubiesen sido orientados hacia cambios en la estrategia terapéutica durante su evolución. Sin embargo, la mortalidad anual observada, del 10,4%, puede ser considerada no elevada, si se compara con otros relatos 17, sobre todo si se tuviese en cuenta que 17 entre los 24 pacientes caminaban menos de 380 metros (DC6M) antes del tratamiento - tres de ellos por debajo de la marca crítica de los 112 metros. Debe destacarse que, de acuerdo a un metaanálisis recientemente publicado, el tratamient
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